Nobel de Fisiología o Medicina 2017 por apuntalar el concepto de que somos un reloj biológico

AUTOR  | Arturo Fernández-Cruz. Presidente de la Fundación Fernández-Cruz. Catedrático y Jefe de Servicio Emérito Activo de Medicina. Universidad Complutense de Madrid

Los hallazgos en el descubrimiento de los mecanismos moleculares que controlan el ritmo circadiano en insectos (la mosca del vinagre) hace 30 años en los albores de 1984, de los científicos Michael Rosbash, Jeffrey C. Hall y Michael W. Young, han sido galardonados este año con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina.

El mensaje más relevante de este premio es en mi opinión, la explicación razonada de cómo las plantas, animales y humanos adaptan sus ritmos biológicos para sincronizarse con su entorno. Sus imaginativos y creativos trabajos en insectos han adquirido una relevancia científica por su aplicación a nuestra especie humana.

Haciendo un ejercicio de simplificación como exige esta reseña, empezaría por comentar como se inicia esta historia con el hallazgo de la identificación y aislamiento de los genes responsables de esta función. En realidad fue la tesis de uno de los becarios post-doctorales del profesor Hall y Rosbach llamado Paul Hardin, en la Universidad de Brandeis en Waltham (Massachusets) que describe la proteína 'PER' responsable de modular la activación o desactivación en este caso del gen period. La proteína 'PER' tenia un ritmo circadiano (elevándose en la noche y disminuyendo durante el día) controlando la activación del gen. Cuatro años más tarde el profesor Michael Young y sus colaboradores en la Universidad de Rockefeller descubren de forma independiente otro gen clave en esta historia que nominaron timeless y que produce la proteína 'TIM' que desactivan la actividad del gen period. Ello lo logran al unirse a la proteína 'PER', lo que permite a ambas unidas la entrada en el núcleo de la célula, produciéndose entonces el bloqueo del gen period. La publicación conjunta de los tres en los 1980s confirma la prueba de concepto de que el ritmo circadiano en la mosca del vinagre se debe a la regulación por genes específicos y es la base de este galardón.

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El mensaje mas relevante de este premio es en mi opinión, la explicación razonada de como las plantas, animales y humanos adaptan sus ritmos biológicos para sincronizarse con su entorno

Buscando en la historia de la ciencia nos encontramos en el siglo XVIII con la figura de Jean Jackes D’Ortous de Marian que de forma pionera identifica en las plantas de mimosa como se orientaban sus hojas al sol durante el día cerrándose al anochecer. Colocando las plantas en la oscuridad, si el influjo de la luz solar, observó que seguían su oscilación diaria. La planta más reconocida por tener esta habilidad de mirar al sol son los girasoles. Lo apasionante del girasol es que pierde esta capacidad al envejecer.

El ritmo circadiano es algo con lo que he aprendido a vivir durante mi periodo de entrenamiento en endocrinología ya que los valores de la gran mayoría de las hormonas presentan liberaciones en sangre en forma de pulsos y presentan este ritmo reconocido. Esto tiene una trascendencia para el metabolismo celular, fertilidad, libido y supervivencia de una célula.

De una forma básica, los organismos sobreviven a su interacción con el ambiente en base a adquirir lo que se llama el balance metabólico mediante mecanismos de adaptación manteniendo el ritmo biológico. El riesgo de padecer enfermedades o envejecer de forma prematura se explica por la inadecuada adaptación al ecosistema. Esto se traduce en situaciones caóticas del genoma, que como consecuencia de su fragilidad y vulnerabilidad al quedar desprotegido el ADN se daña dando lugar a las mutaciones-alteraciones responsables de los procesos morbosos. Al final la muerte no es más que una anécdota en este fracaso. EL reloj bilógico regula fácilmente más del 50% de la expresión de otros genes-funciones en el ser humano.

El hecho más reconocido que nos reconoce como reloj es el de nuestro sueño reparador necesario para no acelerar la curva de envejecimiento y restañar los daños producidos en nuestro programa vital de la vida diaria. Vivir tiene un coste reconocido que se ha venido en llamar el daño epigenético. Cuando hacemos viajes transoceánicos por ejemplo, nuestro reloj biológico de la vigilia sueño se ve afectado y requiere periodos de adaptación que son personalizados. Los trastornos del sueño son expresiones de las alteraciones que podemos documentar en medicina como ejemplos paradigmáticos vinculados a nuestro reloj biológico

El impacto del ritmo circadiano más evidente en una de las pandemias de nuestros siglos se manifiesta en la enfermedad cardiovascular. La aparición de los infartos de miocardio tienen una marca circadiana, se presentan de forma preferente al despertarse por la mañana. La explicación esta detrás del reconocido efecto neurohormonal que experimentamos a esas horas del día. Ello media la elevación de la tensión arterial y frecuencia cardiaca que se manifiestan secundariamente y que son las responsables de los cambios hemodinámicos del riesgo aumentado de padecer un accidente cardiovascular (infartos, muerte súbita entre otros). La otra forma bien documentada de interpretar el tictac de nuestro reloj es la de los reflejos condicionados que dan lugar a el sentimiento de hambre que nos lleva a ingerir los alimentamos desde que somos bebes. Los trastornos de conducta alimentaria tienen su explicación en esta alteración de nuestro reloj biológico

El entendimiento de los mecanismos moleculares de nuestra forma de conducirnos es uno de los aspectos más impactantes en biología. Con una exquisita precisión el reloj regula la conducta de los seres humanos sus niveles hormonales, el sueño la temperatura y la actividad metabólica.

Somos conscientes cada vez mas que somos el producto de nuestro genoma heredado en alrededor de un 20% y de las modificaciones en nuestro ADN que se producen al interaccionar con el ambiente en un 80%. El mensaje es que esta en nuestras manos adelantar o retrasar nuestro reloj biológico con lo que se ha venido en llamar marcas epigenéticas. La evidencia científica nos ha permitido identificarlas: la polución, la radiación, la exposición solar, el tabaco, la alimentación, el ejercicio físico y el estrés crónico entre otras son nuestras dianas.

Vivimos uno de los momentos más apasionantes de nuestra civilización. En estos últimos 50 años el desarrollo tecnológico nos lleva a cambiar paradigmas que son manejados ahora por la tecnología disruptiva como son los móviles. El mundo está comunicado de una forma impensable 10 años atrás. En medicina la tecnología no solo nos ha llevado a vivir más años libres de enfermedad, por la aplicación de la medicina de precisión personalizada, sino también mediante la edición de genes y su reprogramación. Los cirujanos del ADN curan las enfermedades en el embrión de los humanos. Pero la revolución tecnológica nos ha puesto ya en los albores de la reprogramación genética en células adultas que ya no se dividen y que tendrán una tarjeta de caducidad. Mediante esta tecnología se nos permite eliminar los marcadores epigenéticos que son la basura que producimos en nuestro desarrollo vital dañando el ADN. Su restañar mediante el reseteo de barrer los marcadores epigenéticos acumulados es la base que explica el rejuvenecimiento de células y tejidos. Lo que esto ilustra es que estamos en condiciones de controlar nuestro reloj con la capacidad de entrar en una nueva dimensión del humano. Las nuevas herramientas como son el Big Data, la inteligencia artificial, la medicina virtual entre otras, nos coloca también ante otra nueva apreciación de nuestros sentimientos y voluntades que hace que nuestro reloj sea cada vez mas preciso y perfecto

Para terminar me gustaría destacar que el escribir esta pequeña reseña me ha hecho evocar lo que he vivido durante mi entrenamiento en las Universidades (Barcelona, Oxford, CSIC, Yale y Complutense Madrid). Estos Nobel que felicitamos aquí con nuestro reconocimiento, han generado la ciencia con el lenguaje tradicional en la Universidad. Los ejecutores han sido sus becarios post-doctorales que con bajos recursos pero con un gran capital humano han dado de nuevo con un avance científico de colosales dimensiones.

Michael Rosbach debe su carrera al NIH y 43 años en la Universidad de Brandeis en Massachusets. Nació en Kansas y es hijo de refugiados judíos de la Alemania nazi. Inicialmente se focalizó en el papel de los mRNA en el metabolismo al expresar proteínas. En Brandeis colaboró con Jeffrey Connor Hall, genetista newyorkino que se desplaza a Brandeis en 1974. Su investigación es encontrar los mecanismos neurológicos que controlan la conducta de la Drosophila Melanogaster y participa en el descubrimiento del ritmo circadiano de esta mosca clonando el gen period y descubriendo el cycle gene y el clock gene posteriormente con Michael Rosbach.

El profesor Michael W. Young vicepresidente de Asuntos Académicos en la Rockefeller University, es original de Miami y se formó en Austin (Texas) donde inicia su carrera como genetista, que continua en la Universidad de Stanford para terminar en el laboratorio de genética en la Universidad de Rockefeller. Sus datos recientes con investigadores de Cornell en Nueba York describen las bases moleculares de nuestro reloj biológico para explicar los trastornos del sueño en humanos.